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Les brèves…

Journées GDR, SFB : appel à communications (2017-04-19 16:42:07)

L’appel à communications est disponible, vous pouvez le consulter ici. Date limite : le 9 juin 2017. Merci par avance de vos propositions !

Pharmacométrie

Le développement de nouveaux médicaments est un processus long et coûteux. Il se divise en plusieurs étapes avec notamment la découverte d’une nouvelle entité chimique, les essais in vitro puis chez les animaux. Vient ensuite ce qu’on appelle le développement clinique, c’est-à-dire chez l’homme, avec ses différentes phases. Les statisticiens sont impliqués à tous les niveaux pour l’évaluation des données collectées au cours de ces essais et pour aider à planifier les études suivantes en fonction des résultats obtenus. Plus récemment s’est développée une discipline appelée « pharmacométrie », qui vise à mieux analyser l’ensemble des données physiologiques (concentrations, biomarqueurs, effets pharmacologiques, effets indésirables, survie) ainsi que leur variation à la fois au cours du temps et entre les sujets notamment à partir des données collectées. Il s’agit donc de mieux comprendre le mécanisme d’action du médicament, son efficacité in vivo ou
les relations intrinsèquement non-linéaires entre les différents biomarqueurs afin d’aider à planifier les essais cliniques suivants en prenant mieux en compte les sources de variabilité et d’incertitude. Ces analyses reposent sur des modèles physiologiques plus ou moins simplifiés et nécessitent des outils statistiques spécifiques comme la modélisation non-linéaire à effets mixtes. De nombreux
développements statistiques autour de ces méthodes et de leurs applications au cours du développement des médicaments mais aussi en pharmacologie clinique sont en cours. Ces approches nécessitent une collaboration étroite entre statisticiens, modélisateurs, pharmacologues et médecins. Elles font l’objet de recommandations récentes par l’agence de mise sur le marché des médicaments aux États-Unis (FDA) afin de tenter de pallier les problèmes auxquels fait face
l’industrie pharmaceutique pour le développement de nouvelles molécules, industrie qui a pendant longtemps utilisé les mêmes outils statistiques.

Les auteurs : Jérémie Guedj

Recherche clinique

Le développement de médicaments repose sur un enchainement d’expérimentations
(biologiques, précliniques, cliniques...). La démarche statistique est au centre de ces investigations et l’outil statistique au cœur de la décision (choix du meilleur examen, optimisation de la thérapeutique, choix du traitement le mieux adapté, preuve de concept).

Afin de répondre avec précision, la méthodologie statistique doit être rigoureuse et adaptée à la problématique de l’essai. Devant la diversité des questions posées par la recherche clinique (notamment la nécessité d’apporter une preuve de concept, par des essais cliniques, pour les dispositifs médicaux, les compléments alimentaires, les cosmétiques,...) les statisticiens se doivent de réfléchir à de nouvelles méthodologies (essais précoces, essais adaptatifs, détection d’effets tardifs ou précoces, essais de prévention...). Des efforts doivent être faits non seulement pour
développer des méthodes adaptées mais aussi pour les rendre populaires et reconnues par les autorités de santé.

Le contexte économique fait que l’industrie pharmaceutique cherche à modifier ces pratiques. En effet, le coût d’un essai clinique est devenu maintenant tellement important qu’il devient un frein au développement des médicaments. Les essais cliniques simulés peuvent apporter un réel bénéfice dans ce contexte difficile. En effet, par des études par simulation, s’appuyant sur des données d’essais précédents ou bibliographiques, il est possible de tester la pertinence d’un plan d’analyse statistique mais aussi de tester la réalisabilité pratique de l’essai en simulant, par exemple, la dynamique du recrutement, les sorties d’études, les effets secondaires, la compliance,... Ces pratiques commencent à devenir populaires dans les grandes firmes pharmaceutiques et sont encouragées par les autorités de santé (comme la FDA, aux États-Unis). Bien que difficiles à mettre en place, elles méritent
d’être popularisées.

Les auteurs : Nicolas Savy

Estimation des effets causaux en situation observationnelle : apport des méthodes reposant sur le score de propension et des modèles d’équations structurales

L’évaluation de l’effet d’un facteur d’exposition sur la survenue d’un évènement d’intérêt (par exemple, effet du tabagisme sur la survenue de cancer, effet du nouveau traitement sur la rémission du cancer) est l’objet de nombreuses recherches en épidémiologie clinique. La méthode expérimentale de référence en recherche clinique pour évaluer l’effet d’un traitement est l’essai contrôlé avec tirage au sort du bras de traitement. Elle présente le plus haut niveau de preuve, au
sens où l’association observée entre l’exposition au traitement et la survenue de l’événement peut être interprétée en termes de causalité, du fait du tirage aléatoire du bras de traitement. Cependant, l’essai randomisé n’est pas toujours possible, notamment pour des raisons éthiques et de faisabilité (nombre de patients à inclure et durée des inclusions), et seules des données observationnelles sont disponibles (études de cohorte ou cas/témoins typiquement). C’est le cas dans la plupart des sujets d’étude épidémiologique mais aussi de plus en plus souvent en recherche clinique. Un exemple intéressant concerne l’analyse des thérapies ciblées en médecine stratifiée, ou personnalisée. Grâce à la meilleure connaissance des mécanismes moléculaires en médecine, et en cancérologie en particulier, les patients sont de plus en plus souvent traités en fonction des caractéristiques
moléculaires de leur pathologie (par exemple les caractéristiques moléculaires de leur tumeur). La recherche de cibles thérapeutiques moléculaires repose sur une modélisation ad hoc des données « -omiques », or ces données sont toujours colligées dans un contexte non- interventionnel car il est impossible d’intervenir différentiellement sur l’expression d’un gène en fonction d’un tirage au sort.
Une cible moléculaire actionnable étant identifiée, les thérapies ciblant cette altération moléculaire sont évaluées. L’évaluation des thérapies ciblées est devenue une part importante de la recherche clinique, notamment en oncologie. En médecine personnalisée, l’évaluation peut concerner les premières phases du développement du traitement ou des patients présentant des caractéristiques moléculaires rares et donc être en situation observationnelle.

Les associations observées sur données observationnelles ne peuvent généralement pas directement être interprétées de manière causale, en présence de potentiels biais de sélection. En effet, en situation observationnelle, on ne peut garantir la comparabilité, ou l’interchangeabilité, entre les groupes de patients exposés à un facteur. Récemment, la méthodologie dite de l’inférence causale sur données observationnelles s’est largement développée avec comme objectifs principaux : la formalisation du concept probabiliste d’une cause, l’identification des sources de biais de sélection ou de confusion potentiels, notamment par la construction de diagrammes acycliques dirigés, le développement de méthodes adaptées pour estimer les effets causaux (scores de propension, modèles d’équations structurales), après ajustement sur un ensemble suffisant de variables.

L’objectif est double, tout d’abord diffuser les principes de l’approche dite causale sur
données observationnelles dans la communauté scientifique (épidémiologie, recherche clinique et biostatistiques) et évaluer l’apport de l’approche causale sur données observationnelles, notamment pour l’analyse des thérapies ciblées en médecine personnalisée.

Les auteurs : Émilie Lanoy , Vivian Viallon

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